原致癌基因(Proto-oncogene)


原致癌基因(Proto-oncogene)原致癌基因(proto-oncogene)为细胞内之正常基因,其表现的蛋白质产物能促进细胞生长及分裂,当原致癌基因在诸如放射性物质、化学物质及病毒的作用影响下而突变(mutation)时,会造成其蛋白质产物过量产生或是活性增加,使细胞的生长及分裂大幅增加而导致癌症(cancer)。此时突变后的原致癌基因即称为致癌基因(oncogene),换言之,原致癌基因是致癌基因的前身。

原致癌基因突变为致癌基因的方式可分为三类:(1) 基因于基因组中(genome)的移动;(2) 原致癌基因的放大(amplification);(3) 原致癌基因本身或其调控区(control element)发生点突变(point mutation)。在第一类情形中,原致癌基因经转位作用(translocation)移至不同的基因座(locus),因受到较为活化的启动子(promoter)调控,导致其表现量增加而转变为致癌基因;在第二类情形中,因为原致癌基因的套数(copy number)增加,导致其表现量增加而转变为致癌基因;在第三类情形中,因为原致癌基因本身发生点突变,使其所表现的蛋白质活性增加或不易被降解(degradation),或者当原致癌基因调控区发生点突变,亦可导致其表现量增加而转变为致癌基因。

目前研究所发现的原致癌基因大致可分为生长因子(growth factors)、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)、膜上非受体酪氨酸激酶(membrane mssociated non-neceptor tyrosine kinases)、G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)、丝胺酸/苏胺酸激酶(serine/threonine kinases)、核内DNA结合/转录因子(nuclear DNA-binding/transcription factors)等基因。

以下分项举例并简介各原致癌基因:

1. 生长因子(growth factors)

SIS基因 [v-sis基因为猿猴肉瘤病毒(simian sarcoma virus)中的致癌基因] 表现血小板衍生性生长因子B链(PDGF B chain),此基因为最先被确认与已知细胞内基因具有同源性的致癌基因。

int-2基因表现一种与纤维母细胞生长因子相关的生长因子(FGF-related growth factor)。

KGF基因又称HST基因,亦表现一种与纤维母细胞生长因子相关的生长因子,而且在胃癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)细胞中被发现。

2. 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)

FMS基因表现血球生长激素-1 受体(colony stimulating factor-1 receptor),且被确认为一反转录病毒(retrovirus)的致癌基因

TRK基因表现类神经生长因子受体蛋白(NGF receptor-like protein),第一个被发现的TRK基因位于胰脏癌细胞中。

3. 膜上非受体酪氨酸激酶(membrane associated non-receptor tyrosine kinases)

SRC基因为第一个被发现的原致癌基因,其蛋白质产物为蛋白质酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)。

LCK基因从T细胞肿瘤株(T cell tumor line)中所分离,且被认为与T细胞的CD4及CD8抗原(antigen)有关。

4. G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)

MAS基因在乳癌细胞(mammary carcinoma)中所发现,其蛋白质产物为血管收缩素(angiotensin)的受体

5. 丝胺酸/苏胺酸激酶(serine/threonine kinases)

RAF基因参与在大多数受体酪氨酸激酶(RTK)的讯息传递路径。

MOS基因一般表现于生殖细胞(germ cell)且作用于卵子成熟时。

6. 核内DNA结合/转录因子(nuclear DNA-binding/transcription Factors)

FOS基因首先于骨源性肉瘤病毒(Finkel, Biskis, Jinkins murine osteogenic sarcoma virus)中被发现,其蛋白质产物会与另一原致癌基因JUN的蛋白质产物交互作用,形成转录调节複合体(transcriptional regulatory complex)。

p53基因的蛋白质产物为人类肿瘤中最为人熟知的突变蛋白(mutant protein),突变形式的p53蛋白会干扰正常p53蛋白抑制细胞生长的功能,故导致癌症产生。

参考资料:

Jane, B. R., Lisa, A. U., Michael, L. C., Steven, A. W., Peter, V. M., & Robert, B. J. 2011. CAMPBELL BIOLOGY. Ninth Edition. San Francisco: Pearson Education, Inc.

Harvey, L., Arnold, B., Chris, A. K., Monty, K., Matthew, P. S., Anthony, B., Hidde, P., & Paul, M. 2007. Molecular cell biology. Sixth Edition. W. H. Freeman and Company.

The Medical Biochemistry Page. http://themedicalbiochemistrypage.org/oncogene.php